寻找“抗癌圣体”的秘密

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史上最长寿之人让娜·卡尔芒(Jeanne Calment)女士去世时已年过122岁，而她生前的吸烟史长达近一个世纪，且从未遭遇癌症。

与之相对的，我们听说过许多不沾烟酒、健康生活人士的患癌故事。甚至科学研究表明，在基因和生活习惯上高度相似的同卵双胞胎，其患癌风险也可能相差悬殊。

直觉和经验告诉我们，似乎癌症在一部分人体内更易生长、扩散并致命，对另一些人却“唯唯诺诺”，而后一类人仿佛先天抗癌圣体。是什么造成了这种差异？有哪些因素起决定作用？

影响因素无疑是多样的，而一项名为ATLAS的全新研究项目，正尝试从一处冷门角落寻找关键线索——那就是“自身抗体”。ATLAS 是Antibody Tracking for Long-term Avoidance and Surveillance的简称，该团队致力于研究：为何部分高危人群终身未患癌，而部分低风险者却罹患癌症？

自身抗体究竟是肿瘤的敌人还是朋友？

作为一种免疫系统蛋白，自身抗体随血液循环游走人体各处，但并不攻击病原体，反而会错误瞄准健康细胞和组织，其最为人熟知的作用是参与自身免疫性疾病。

不过，已有初步证据表明，它们也能微调免疫系统针对癌症的应答反应。部分自身抗体似乎会削弱免疫监视功能，使得肿瘤萌芽并壮大；另一些自身抗体则恰相反，能标记癌细胞，引导免疫系统将其清除，以此增强抗癌免疫力。

听起来，自身抗体之于肿瘤似乎亦敌亦友，之于人体则既可抗癌亦能促癌。关于它们对肿瘤的作用机制，目前学界仍无清晰理论，ATLAS团队则计划通过分析不同人群的血液样本来揭示答案。

此次研究对象包括百岁老人，以及那些虽携带高风险基因变异或暴露于吸烟等风险因素却仍未患癌之人，研究目标包括绘制所有癌症相关抗体的图谱，以及揭示抗体免疫作用于癌症的底层规律。

团队成员表示，若能理解某些人抗癌“天赋”的内在原理，我们将有望开发出新的早期诊断方法、治疗靶点和更有效的疗法。

癌症研究不只有T细胞免疫

还要关注抗体免疫？

早在19世纪末，科学家就开始猜测免疫系统有助于抑制癌症。基于此理念，有多种强效疗法应运而生。

以CAR‑T细胞疗法为例：接受CAR‑T治疗的癌症患者，其自身的T细胞会被进行基因改造，以强化识别、杀伤肿瘤的能力，回输至体内后，这些改造的T细胞将治愈原本无药可医的血癌。

又如，巨噬细胞是一类能钻入肿瘤内并吞噬癌细胞的免疫细胞，基于此，有研究者沿用CAR‑T思路，对巨噬细胞进行改造进而治疗癌症，相关的早期临床试验已取得一定进展。

相较免疫细胞，抗体受到的关注就少得多。它们的本职工作是抗击病毒等病原体，但有时候会“失控”，从正常抗体转变为自身抗体，攻击正常的蛋白质、DNA和其他分子。即便是健康人体，也携带着多种多样的自身抗体，当然，大多数自身抗体的结合能力很弱，基本不会引发生理异常。

过去几十年间，这类“反叛”的免疫蛋白主要被用于诊断类风湿关节炎等自身免疫疾病，因为它们往往领先实际病症数年出现。但近些年来，科学家逐渐发现，自身抗体对免疫系统还有更为广泛的影响。

例如，一部分自身抗体会攻击细胞因子(一种免疫信号分子)，而这些自身抗体与大约20%的新冠死亡病例存有关联，主要原因是它们会阻断人体的抗病毒防御机制。

后续研究又发现，除了新冠肺炎，自身抗体的影响还波及另外几种足以致命的病毒性疾病；面对这些病毒感染，携带自身抗体的患者往往变得如免疫缺陷人群一般更易感染，也面临更糟糕的预后。

更有趣的是，在炎症性肠病(非感染性疾病)中，自身抗体也能中和那些负责抵抗此病的细胞因子。

细胞因子调控免疫系统的多项活动，包括炎症、过敏、自身免疫反应以及癌症。

虽说暂无直接证据表明，自身抗体本身有能力驱动或阻止肿瘤发展，但科学家发现，许多自身抗体能做到识别癌症相关蛋白；已有人基于此开发检测技术，尝试将某些自身抗体用作癌症早期信号。

既然自身抗体能在机体遭遇感染期间改变细胞因子活性，而细胞因子又密切关联肿瘤的发展，那么，自身抗体是否也决定着一个人对癌症的抵抗力强弱？

人体抗体的全景图？

感染消退后，抗体会继续在人体内长期留存，以分子形式承载着个体的免疫历史，自身抗体当然也保有这类分子记录。

旨在发掘自身抗体奥秘的ATLAS项目，并不局限于少数几种候选目标，而是本着“广撒网不漏鱼”的原则，力求绘制人体抗体库“全景图”，尽数呈现每一种抗体的特征，寻找其中与癌症易感性、癌症抵抗力相关的特征。

项目团队将收集数以万计的血液样本，并以自身抗体为目标，全面筛查样本；与此同时，也会记录常规抗体的信息，并重点关注其中能直接识别与攻击癌细胞的。

所有分析数据会被汇总成一份综合性的癌症抗体图谱，对科学家来说，这就像一份用于研究“各类抗体如何影响癌症”的指南。

如前文所述，样本提供者中会有一部分从未患癌的百岁老人。按理来说，随着年龄增长，DNA突变持续累积，患癌风险也会升高并在某些年龄阶段猛增。鉴于此，能始终避开恶性肿瘤的老者相当特殊，其免疫系统可能运转着奇特的抗癌原理。

另一类值得重点分析的特殊人群，是那些未遭癌症的烟民、酗酒者，以及携带癌症相关基因变异(如乳腺癌易感基因)却没有得癌的人。

此外，ATLAS团队还要研究仅其中之一患癌的同卵双胞胎参与者，对比其抗体特征差异。

另一方面，团队计划追踪癌症患者在免疫治疗前、治疗中和治疗后的情况，尝试描绘出免疫应答在整个治疗周期内的演变。

敌人or朋友？都是朋友！

ATLAS最终会划分出三大类抗体：促癌的抗体、抑癌的抗体以及中性抗体。每一类都可能具备重要价值。

如果某种自身抗体会削弱人体抗癌免疫力，不妨将其用作药物靶点。

针对靶点，科学家可以人工合成“诱饵”抗体，并用它结合、中和靶点，瓦解敌人的削弱效果。这种药物开发思路有望催生新一代免疫疗法。

与之相对的，那些助力免疫系统识别癌细胞、强化抵抗力的自身抗体，本身就可作为疗法，或用于补充现有疗法，例如旨在增强人体抗癌免疫应答的免疫检查点抑制剂。

免疫检查点抑制剂的毒性远低于化疗，但仅20%的患者对此产生响应，原因可能在于个体免疫差异。

中性的自身抗体则是潜在生物标志物。

我们知道，抗体检测是一类成熟的免疫学检测方法，被广泛用于疾病检测，以速度快、成本低著称；而中性的自身抗体，有望充当癌症生物标志，辅助早期筛查、疗效监测等，或在癌症可能复发时发出预警。

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