瞭望中国式创新⑤丨人类健康最艰巨的挑战，150年难题有望破解？

从人工智能、具身智能、脑机接口到量子计算等领域，科技创新在中国大地上浪奔浪流，新一代创业者以原始创新为使命，破土而出。

联想创投作为联想集团的“科技瞭望塔”，以“科技•产业•CVC”为特色，坚定投早、投小、投硬科技。截至目前，联想创投累计投资超过300家科技企业，其中有141家被投企业上榜国家级及省市级专精特新、62家上榜国家级“小巨人”，培育出50余家细分领域的独角兽。

我们特此推出“中国式创新”系列特辑，讲述我们与被投企业的幕后故事。

癌症作为“众病之王”，始终是人类健康领域最艰巨的挑战之一。全球科技界正在下一代疗法中寻找突破口。其中，活菌生物药，尤其是通过合成生物学“编程”的溶瘤细菌，被视作继化疗、抗体药之后的肿瘤免疫疗法新方向。

本期“中国式创新”系列特辑，我们聚焦生葆生物。它凭借定量合成生物学实现核心技术突破，致力驯化活菌成为精准靶向实体肿瘤的“特种兵”。这一突破不仅打破国际技术垄断，更彰显中国原创技术迈向全球标准的坚实步伐。

生葆生物的成功突围，是勃林格殷格翰、淡马锡等全球顶尖资本与联想创投共推中国“碳基”创新对接国际舞台的缩影。作为最早期的支持者之一，联想将持续陪伴生葆生物，助力这支经过“基因编程”的抗癌特种兵早日奔赴战场，为攻克实体肿瘤提供一种全新的中国解法。

——编者按

2024年7月，一则融资新闻引起了生物医药圈的关注：

一边，是百年医药巨头旗下专注前沿医学领域投资的勃林格殷格翰风险基金（BIVF），联合淡马锡、联想创投等数家全球顶尖资本组团入局；另一边，却是成立不足1年、尚未有临床验证管线的生葆生物。

这就像是一群手握顶级资源、看过无数商业计划书的金牌星探，组队押注了一位还没踏上正式舞台的新人。

为什么被“押注”的是生葆生物？

这是一家很“低调”的公司。除了此次的融资新闻外，我们几乎搜索不到它的任何报道，只知道它专注于新型活菌药物研发，其通过创新的合成生物学方法所开发出的溶瘤细菌为癌症治疗带来了新的希望。

活菌药物，也被叫做活体生物药（live biotherapeutic products，LBP）。我们人体或自然界中，存在很多能够治疗人类疾病的活细菌，而靶向性地利用这些菌株作为药物治疗特定疾病，就是活菌药物的终极目标。例如，我们肠胃不舒服时，想到的“益生菌”就是广义上活菌药物的一种。

但生葆生物所做的，是一件更具想象力的事情——训练细菌成为攻克实体肿瘤的“特种兵”。这是如今活菌药物最前沿的探索方向之一。

通过合成生物学技术编程改造活菌，活菌药物精准靶向病灶、调节机体功能。

目前，我国尚无严格意义上的用于肿瘤治疗的活菌药物获批上市。与国际领先企业相比，我国整体技术水平仍有一定差距，尤其在基因编辑技术、菌株改造技术等核心技术方面，对国外技术的依赖程度依旧较高。

所以，在这条赛道上，我国迫切需要一个能打破技术垄断、实现“从0到1”突破的本土创新者。

生葆生物，就是破局者之一。孵化于中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）合成生物学研究所的生葆生物，承载着定量合成生物学全国重点实验室主任、国家生物制造产业创新中心主任刘陈立研究员及团队近10年的科研沉淀，是国内，也是国际上唯一掌握合成生物细菌肿瘤疗法关键原理的初创企业。

这样看来，这种“大佬追着新手投”的组合一下子合理起来。

深入人体内部

驯养“克肿瘤部队”

要真正理解生葆生物的独特价值，还得从一个听起来略显科幻的设定说起：

如果细菌不仅仅是致病的元凶，而是可以被驯化、被编程，甚至能像潜水艇一样在人体血管中“游”向肿瘤的超级武器，人类对抗癌症的历史，是否会被重写？

在人类300年的抗癌历史中，“细菌抗癌”一直是一条充满争议的探索支线。

1890年，纽约医院发现一名因恶性肉瘤无法手术的患者，在感染由溶血性链球菌引起的丹毒后，肿瘤完全消失且长期存活。负责这名癌症痊愈患者的外科医生威廉·科利在查阅各种文献后发现，各地都有类似的情况发生，甚至在几十年前就有相关病历的记载。

肿瘤免疫疗法之父威廉·科利（1862-1936）。

于是，科利开始探索“细菌感染与肿瘤消退”之间的关联性。他认为，细菌会分泌一种可以毒死癌细胞的毒素，如果让肿瘤患者故意感染致病菌的话，就有可能会治好癌症。在这样的设想下，他开始了人体试验。

但他的试验结果充满了随机性：有的病人成功被治愈，有的病人没有效果，有的病人因为病菌感染去世……科利认为可能是原来的致病细菌杀伤力过于强大，所以自己开始改造配方：用过滤的链球菌培养液和粘质沙雷氏菌的培养液制成混合液——这就是后世大名鼎鼎的“科利毒素”。

在科利行医的几十年中，“科利毒素”治愈了几百个肿瘤患者，乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肉瘤、淋巴癌、骨髓瘤等等，不一而足。但是，“科利毒素”疗效并不稳定，甚至还有一定的安全性风险，所以一直未被主流所接受。

1959年，一篇发表在《Nature》的研究发现，BCG疫苗（卡介苗）可以延长患癌小鼠的生存期，表明免疫系统可能在肿瘤控制中起到关键作用。也就是说，“科利毒素”之所以有效果，是因为细菌进入人体后激活了免疫系统，是免疫系统杀死了癌细胞。

科利从此正名，成为了肿瘤免疫疗法之父。

150多年来，免疫疗法不断演进，发展出检查点抑制剂和CAR-T细胞等现代治疗方法。但细菌疗法因为其安全性、可控性和疗效难以保证，相关研究在随后的几十年里陷入了停滞。

这背后，其实是几个关键问题一直没有被破解：

细菌是如何激发免疫系统来攻击肿瘤的？它怎么逃避先天免疫系统的攻击？如何让细菌只在肿瘤内激发抗肿瘤免疫？如何确保安全性

生葆生物给出了他们的答案：

“生葆生物通过定量合成生物学技术，将活的细菌改造成具有特定功能的药物。正如同游泳需要综合运用不同的技能和装备一样，我们通过设计和组合不同的基因元件及线路，构建出不同的功能模块来‘武装’细菌——有的负责‘安全’、有的负责‘识别’、有的负责‘攻击’，以确保在到达肿瘤所在位置后，活菌能够发挥出最佳效果。而在‘游’向终点的路上，并不会伤害正常细胞。在这样的设计下，细菌的安全性和疗效得到了有效平衡。”生葆生物CEO何映珂这样解释道。

被改造的活菌中不同基因元件负责不同功能，从而“武装”活菌。

实际上，这种“改造活菌”的做法并不是生葆生物的独创。

相比起19世纪中叶“科利毒素”的1.0，2.0版本的活菌药物公司选择了“安全为先”的路线——通过敲除细菌毒力基因降低其对正常组织的损伤，但同时也伴随着活菌药效能力下降、免疫刺激能力减弱、毒素释放失控或不足等问题。

而生葆生物通过定量合成生物学技术，将活菌药物的研发带入了3.0时代：“定量”与“精准”成为了研究的关键词。与此同时，如何让这些细菌能够真正成为可大规模应用的药物，还需要攻克活体细菌药物生物制造的难题。

创“新药”重要

研发范式也重要

2025年3月，《Cell》期刊杂志上发布了一篇题为《Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization》的研究成果。其中提到：研究人员利用具有靶向定植和抗瘤疗效的合成细菌，通过建立数学模型并结合一系列定量实验，分析了细菌与肿瘤相互作用的关键因素及其互作机制，巧妙地实现了“既靶向实体肿瘤，又躲避先天免疫系统，还杀伤癌细胞”的三重目标。

上述研究将定量合成生物学的研究思路应用于细菌治疗肿瘤的研究中，利用具有靶向定植和抗瘤疗效的合成细菌，定量分析细菌与肿瘤相互作用的关键因素及其互作机制。

原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.002

这篇论文的研究团队，正是中科院深圳先进院刘陈立研究员团队以及中科院上海营养与健康研究所肖意传研究员团队。

这支在合成生物学与肿瘤免疫交叉领域深耕多年的顶尖科研力量，是生葆生物的核心技术源头，此前已在细菌基因线路精准调控、微生物与宿主互作机制等方面积累了十余年基础研究经验。而这篇《Cell》论文的成果，正是生葆生物核心技术平台的“学术原型”。

论文指出，IL-10R迟滞效应导致了肿瘤微环境内的免疫细胞IL-10R高表达特性，细菌利用这一特性，同时实现了其避免被中性粒细胞快速清除，并激活肿瘤内组织驻留记忆CD8+T细胞高效杀伤癌细胞。

当科研成果转移到产业界作为药物管线推进后，具有丰富产业化经验的生葆生物团队针对这一新模态疗法量身打造了一套活菌药物验证体系。由于活的细菌作为药物与传统大分子、小分子药物有着本质区别，需要在动态复杂的体内环境中发挥作用，其安全性、有效性与递送效率必须通过能够模拟真实生理条件的体内实验进行系统评估。

基于这一特点，生葆生物建立了高强度的体内药效验证平台，规模是一般生物医药初创企业管线研发早期体内实验量的5-10倍，可同步推进多条候选管线，并在不同肿瘤模型、剂量与联合方案中开展多维测试。这种高密度的体内实验验证，能够充分应对活菌在个体化免疫环境中的高度波动性，从而高效驱动基因线路与菌株的优化迭代。

目前，研究已在肠癌、膀胱癌、黑色素瘤等多种小鼠实体瘤模型中观察到显著的单剂疗效，并且在安全性指标上表现出显著优势。通过规模化、系统化的体内数据积累，该平台显著降低了临床前研究的偶然性，为后续临床转化奠定了坚实可靠的数据基础。

因此，生葆生物不仅致力于合成生物学技术的研发，更通过建立适配活体药物特性的评价体系，重塑了创新药的研发路径。在无法直接沿用现有药物开发模式的情况下，构建了以体内效能为核心的快速迭代开发流程。

走非共识道路

底气从何而来

无论是所选的赛道，还是坚持的原创技术，抑或是研发流程，生葆生物一直都选择的是“非共识”的道路。

有如此的勇气，必然少不了十足的底气。

但生葆生物CEO何映珂告诉我们，其实一开始她并没有“底气”接手公司。曾在世界巨头制药企业葛兰素史克工作20余年、回国后也创建过生物科技公司的她，在面对投资人抛来的橄榄枝时，十分犹豫：一方面，生葆生物的平台很“新”，她担心成功率低；另一方面，教授创业的魔咒与科研转化的鸿沟，是生物医药行业里老生常谈却又无法回避的痛点。

然而，勃林格殷格翰（BI）的入局与刘陈立研究员的存在，宛如定海神针，稳住了她摇摆不定的心。前者作为跨国制药巨头，不仅带来了严苛的专业背书，更通过引入职业经理人制度规避了管理短板；而后者作为科学创始人，展现出了难能可贵的开放心态与边界感——刘陈立研究员不仅在合成生物学领域拥有高屋建瓴的技术视野，更难得的是他尊重商业逻辑，愿意将经营权让渡给专业人士。这种“顶级科学家+专业投资人+职业经理人”的黄金铁三角架构，让她确信这不仅是一次科研探险，更是一场有备而来的商业远征。

于是，在两年多内，生葆生物就完成了从理论到临床前候选药物的关键跨越。

从理论到临床前候选药物的关键跨越。

在何映珂看来，生葆生物能够实现这样的跨越，也离不开深圳生物制造生态圈的生态协同。

“我回国创业时，选择的是细胞基因治疗方向，当时行业内的普遍做法都是从国外进口实验耗材。但那时正值新冠疫情，购买的进口实验发酵罐要等9个月的货期。在这种情况下，我们决定试一试国产。”

在“中国速度”之下，前一天打听好厂家，第二天何映珂就收到了样品。“用过之后我们才发现，国产的也非常好用。从那之后，我们公司就一直用国产了，包括现在生葆也是一样在用。”

这是何映珂几年前经历过的一个小故事，但它现在几乎不会再在中国药企中上演。虽然外部环境仍然面临美国对中国生物制药供应链——从高端设备到基础耗材——的严苛管控，但深圳正在形成完备的生物制造生态圈为中国生物制造行业提供了日渐坚实的“大后方”。与此同时，无论是CRO/CDMO企业随时提供快速实验外包服务，还是国产试剂、检测设备的供应响应，都让“市场需求—技术优化—产品落地”逐渐形成高效闭环，也为活体细菌药物的研发和生物制造构筑起重要的支撑体系。

深圳的创业文化，也同样给足了何映珂底气：“在深圳，人人都是创业者，每个人都很努力，又聪明又勤奋，这种创业的氛围和文化，很感染人。”

完备的生物制造生态圈为中国生物制造行业提供了日渐坚实的“大后方”。

当然，对于生葆生物这样的前沿硬科技企业而言，长期、耐心的资本支持是最为关键的“底气”所在。

“投早、投小、投硬科技”说起来很简单，但认真做起来却是很辛苦的事情。对于初创企业而言，资金往往只是入场券，真正的稀缺资源是背后的生态协同与不离不弃的长期陪伴。这也是为什么，行业里真正的“时间朋友”总是寥若晨星。

而联想，早在数年前就与深圳先进院结缘。

2020年11月，国内首支合成生物产业基金“星博生辉合成生物产业基金”由深圳先进院合成生物学研究所发起成立。2023年10月，深圳市星博生辉私募创业投资基金合伙企业（有限合伙）成立，由“深圳天使母基金”深圳市天使投资引导基金有限公司、联想（北京）有限公司、朗坤环境等共同持股。在合成生物方向，联想与深圳先进院深度合作数年，共同投资了诸多合成生物医药企业。

联想投资生葆生物，不仅仅是一个孤立的项目，更是其“坚定投硬科技，聚焦核心技术突破”一以贯之的选择，更是其“IT与BT（生物技术）”融合版图中的重要拼图。

当所有人都盯着树上的果实时，联想选择蹲下来，去浇灌那颗刚刚破土的种子。

不求速成，但求做成。有目标一致的同行者陪伴，让生葆生物在非共识的赛道上走得更稳、更远。

生葆生物突破昭示

中国式创新“硬核进化”

生葆生物的突围并非孤本，它更像是一面镜子，折射出整个中国生物制药行业正在经历的深刻蜕变。

回望何映珂的个人经历与创业旅程，便能清晰触摸到中国药企创新实力提升的脉络。

十年前，行业里充斥着的是仿制药与简单的Me-too跟随策略，比拼的是渠道与销售；而如今，像生葆生物这样的企业，从诞生之初就将目光锁定在First-in-class的原始创新上，比拼的是底层技术平台的搭建与解决未满足临床需求的能力。这种从“跟随”到“领跑”的转变，正是中国医药创新“厚积”多年的结果。

这种蜕变并非在温室中完成。

何映珂用“细菌的进化过程”来比喻中国创新的爆发：“对于细菌来说，一款抗菌药，可能会在几个月内失效，因为细菌会在抗菌药的压力下快速变异、进化；对于一个社会、一个国家也是，外部的压力会倒逼创新快速出现。在我刚刚回国的时候，生物行业的生态圈还没有那么完善，现在仅仅过去了几年，我感觉变化天翻地覆。”

越来越多的研究成果正从实验室走向一线。

这样的“硬核进化”，在何映珂看来，它是一种系统性的厚积薄发。

首先是“人才的厚积”。国家在基础教育与高等教育领域长达数十年的巨额投入，恰逢其时地与这个特殊时代相遇——这是一个在重重外部压力之下，对“中国式创新”呼唤最为迫切的时代。

时代的洪流将人才推向了风口，也加速了行业从量变到质变的进程。我们看到越来越多具备跨学科背景、深谙前沿技术的复合型人才，正在从实验室走向产业一线。

其次是“市场的正向循环”。这一点何映珂深有感触：“中国有一个巨大的市场，它会给你无数次机会去尝试，产品投向市场的同时也会很快有反馈，有了反馈后整个生态链都会根据反馈来快速调整。这是一个很灵活、高效率的循环。对于创新来说，这是非常重要的。”

最后是“大浪淘沙后留下真金子”。作为全球生物药行业变化的亲身经历者，何映珂对中国创新药的未来充满信心，而且不是盲目乐观。对于当下经济的周期性波动，她表示“就像是筛子一样”，真正的金子会被更好地筛出来。

中国药企，正从“跟随”转向“领跑”。

更让何映珂惊喜的，还有国内资本的角色变化。

过去那种追求“短平快”的热钱正在离场，取而代之的是以联想为代表的、更具长远目光的“耐心资本”。它们不仅提供资金这一生存必需品，更带来了产业生态的加持。这种“科学家冲锋陷阵，投资人粮草先行”的新型伙伴关系，为中国药企穿越周期提供了坚实的后盾。

风起于青萍之末，浪成于微澜之间。中国生物医药前沿技术力量的崛起，正是源于这些看似微小却坚韧的“厚积”结果。生葆生物与联想的相遇，是中国硬科技领域“创新企业敢闯敢试”与“资本机构敢投敢陪”的必然共振，也是联想创投坚持“科技瞭望塔”定位的初心所在。

对话生葆生物CEO何映珂

Q：“活菌药物”技术，能让癌症不再是不治之症吗？

何映珂： 能不能完全消灭肿瘤细胞？目前看还不明朗，因为缺乏临床数据的支撑。同时体内的癌细胞也在不断变化，肿瘤微环境也在不断改变。所以癌症治疗的目标，更多地是希望能够控制肿瘤发展，让患者的存活期能够延长、生活质量提高。如果问我，生葆在10年后想做成什么样子？目标是什么？这就是我们的愿望。

Q：在未来，生葆的产品会完全替代化疗等其他肿瘤治疗方案吗？

何映珂： 生葆的产品会是肿瘤治疗方案中的一个选项，也有可能还需要跟其他的药物一起联用。一方面，是因为产品尚未获得临床数据；另一方面，是因为患者的异质性，同样的活菌药物在不同病人身上的反应可能是不一样的。对于生葆来说，虽然有非常大的宏图和愿景，但脚下的路仍需要一步一步脚踏实地。如何去拨开浓雾，走到胜利的彼岸？我觉得需要坚持、努力，并且需要比别人多看和多想清楚那么一点点。

Q：AI技术是否为生葆生物的研发有加持？

何映珂： AI驱动的合成生物学研发平台其实是我们一直在关注的方向。通过AI设计，结合合成生物学工具，我们能够构建出精准打击肿瘤、感知微环境并动态释放有效载荷的工程化活菌药物。借助AI技术，我们可以对生物元件进行优化，加强平台元件库的储备。与此同时，我们借助AI技术系统分析整合已有的海量实验数据，逆向指导候选药物的优化与筛选，优化实验方案，减少体内实验需求量。AI的加持将推动生葆生物从“试错式”向“预测式”管线研发演变，加速活菌药物的临床转化进程。

Q：您认为未来3到5年内，活菌药物产业会发展成什么样子？

何映珂： 我希望能有更多的早期临床数据，验证活菌药物的疗效。当然，也可能成为“被拍死在沙滩上的前浪”。特别早的赛道，其实很难说谁能够“跑”出来，但像生葆，在技术上有坚实的科学团队，在资金上有像BI、联想这样愿意长期投入和支持的伙伴，团队也具有丰富的产业及药企经验，这几点加在一起，我相信生葆的活菌药物项目成功概率会高很多。

创新药研发，不成功是正常的，成功是特例。也许我们第一个产品不成功，但很快就有第二个，通过药物迭代去收获反馈、不断创新，只要在路上，只要我们“活着”，能够继续去做，就有机会成功，我觉得这是最重要的。